中新網(wǎng)黑龍江新聞12月27日電(柳晴 劉超)結(jié)直腸癌目前是我國第二高發(fā)的惡性腫瘤，其中復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性腸癌患者占比達(dá)50%以上。以PD-1單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多種實(shí)體瘤中取得顯著療效，但是對于腸癌患者，尤其在占比達(dá)到95%以上的微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS型)患者治療無效，即使在微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI-H型)腸癌患者中也存在原發(fā)和繼發(fā)耐藥的挑戰(zhàn)。所以絕大多數(shù)的腸癌患者難以從免疫治療的這一醫(yī)學(xué)進(jìn)步的紅利中獲益。哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張艷橋教授團(tuán)隊(duì)在腸癌精準(zhǔn)免疫治療的研究領(lǐng)域，從上述實(shí)際的臨床問題出發(fā)，制定出篩選腸癌免疫治療優(yōu)勢人群、闡明免疫治療耐藥機(jī)制、開發(fā)耐藥逆轉(zhuǎn)方案的研究目標(biāo)，取得了系列研究成果。近期研究成果于2024年12月連續(xù)發(fā)表于Cancer Research，Clinical Cancer Research和Oncogene等國際知名學(xué)術(shù)期刊。

【針對MSS型腸癌中潛在的免疫優(yōu)勢人群免疫治療療效有限的臨床問題】

　　約5%～10%的腸癌患者存在ARID1A表達(dá)缺陷，其缺陷雖與免疫活性升高有關(guān)，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效有限。團(tuán)隊(duì)通過多組學(xué)技術(shù)揭示了腸癌中ARID1A 缺失會(huì)導(dǎo)致花生四烯酸代謝關(guān)鍵酶PTGS1 和 PTGS2 水平降低，導(dǎo)致腸癌細(xì)胞產(chǎn)生花生四烯酸代謝缺陷。劫持ARID1A的代謝脆弱性，使用阿司匹林進(jìn)一步抑制PTGS1/2，可以顯著抑制 ARID1A 缺失型腸癌的生長、血管擬態(tài)形成，并且恢復(fù)CD8+T細(xì)胞活性，最終增敏免疫治療和抗血管生成治療。該項(xiàng)研究不僅揭示了ARID1A缺失型腸癌的代謝重編程特點(diǎn)，同時(shí)尋找到了潛在的增敏方案，為未來開展相關(guān)臨床研究提供了方向。

　　該研究于12月9日，發(fā)表于Cancer Research；第一作者：崔璐瑩博士；并列通訊作者：劉超副教授，李水潔教授；主要通訊作者：張艷橋教授

【針對MSS型腸癌中免疫治療優(yōu)勢人群篩選標(biāo)志物缺乏的臨床問題】

　　該項(xiàng)研究從腸癌的病理學(xué)角度，鑒定出結(jié)直腸髓樣癌(約占腸癌患者的2-3%)具有高度活躍的抗腫瘤免疫反應(yīng)特點(diǎn)，是潛在的免疫治療適用人群。結(jié)合多組學(xué)測序技術(shù)，系統(tǒng)地揭示了結(jié)直腸髓樣癌的免疫景觀，并且證明了結(jié)直腸髓樣癌是獨(dú)立于MSI狀態(tài)的免疫反應(yīng)高度活躍的腸癌亞型。利用回顧性隊(duì)列證明了，免疫治療在MSS型和MSI-H型的髓樣癌患者都能起到顯著療效。既往臨床實(shí)踐中，往往將該類型腸癌魯棒地歸類為低分化腺癌，但是二者在患者預(yù)后和對免疫治療的響應(yīng)性上截然不同。該項(xiàng)工作豐富了目前腸癌免疫治療優(yōu)勢人群的鑒別標(biāo)志，同時(shí)提高了腫瘤科醫(yī)生和病理科醫(yī)生在免疫治療時(shí)代對該類罕見病理類型的關(guān)注度。

　　該研究于12月9日，發(fā)表于Clinical Cancer Research；第一作者：劉超副教授；并列通訊作者：孟宏學(xué)教授；主要通訊作者：張艷橋教授

【針對MSI-H型腸癌患者仍然存在免疫治療耐藥的臨床問題】

　　從膽固醇代謝影響腫瘤內(nèi)源性干擾素反應(yīng)的角度，揭示了甲羥戊酸激酶MVK在其中發(fā)揮了關(guān)鍵的媒介作用。在微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI-H)腸癌中，高表達(dá)的MVK可以通過與 STAT1的轉(zhuǎn)錄激活域相互作用，阻礙STAT1磷酸化及核轉(zhuǎn)位，降低干擾素反應(yīng)性，抑制免疫治療效果。動(dòng)物模型與臨床隊(duì)列顯示，MVK 低表達(dá)與免疫治療高響應(yīng)相關(guān)，他汀類藥物可以通過抑制 MVK 提高免疫治療療效。該項(xiàng)研究解釋了部分MSI-H型腸癌免疫治療原發(fā)耐藥的潛在機(jī)制，并且從老藥新用的角度提供了耐藥逆轉(zhuǎn)的方案。

　　該研究于12月26日，發(fā)表于Oncogene；第一作者：廖元宇博士；并列通訊作者：劉超副教授，李水潔教授；主要通訊作者：張艷橋教授

　　張艷橋教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)堅(jiān)持“以臨床問題為導(dǎo)向，開展基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究，力爭優(yōu)化臨床實(shí)踐”的研究思路，聚焦于腸癌免疫治療有效率低的臨床難題，開展了系列研究并取得多項(xiàng)成果，包括獲批國家自然科學(xué)基金 7 項(xiàng)(含區(qū)域重點(diǎn)1項(xiàng))，國家科技重大專項(xiàng)子課題 1 項(xiàng)，省重點(diǎn)及以上課題5項(xiàng)，發(fā)表SCI論文40余篇，代表性研究發(fā)表于Cancer Res，Clinical Cancer Res， J Immunother Cancer和Adv Mater等雜志，獲得黑龍江省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)1項(xiàng)，中國抗癌協(xié)會(huì)科技二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，授權(quán)國家發(fā)明專利 2 項(xiàng)。這些成果體現(xiàn)了張艷橋教授團(tuán)隊(duì)致力于克服臨床診療難題的科學(xué)精神，為保障人民群眾的健康福祉而努力奮斗的崇高使命感。(完)